血液肿瘤患者侵袭性真菌感染治疗回顾

欧洲血液和骨髓移植协会成立于 1974 年，致力于促进科学家与临床骨髓移植医生经验交流和合作研究。在其庆祝 40 周年年会上，与会专家对预防性抗真菌治疗作用、曲霉菌治疗的顽固性，毛霉菌感染治疗和抗真菌药物最新指南进行了热烈的讨论。

观察性试验应用于实践意大利血液学家作为一个独立的调查组，对新诊断的急性髓系白血病患者预防性抗真菌疗法使用情况进行评估（SEIFEM），通过开展一些回顾性观察性研究项目，调查了血液恶性肿瘤和 HSCT 后患者真菌感染的流行病学特点。

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基于这一经验，该小组最近着手一项评估急性髓系白血病第一次诱导缓解期间应用泊沙康唑和伊曲康唑预防性抗真菌治疗疗效的预期观察性研究。

征集了 1192 名来自 31 个意大利中心城市患者，包括 SEIFEM 2010-A PR 注册的患者。

Pagano 称观察研究中的 887 名患者接受大剂量化疗，214 名患者（24%）出现侵袭性真菌感染（IFI；73 名确证 / 极可能；53 名霉菌感染，20 名酵母菌感染）。多种因素综合分析，IFI 与患者爱好、居住区域、房型、宠物、壁炉使用、饮酒、服用非法药物无关。

然而，发生 IFI 与一些住院前危险因素明显相关，包括患者年龄、身体素质、吸烟史、体重及伴有腹泻和食管炎。未来，SEIFEM 希望可以在其它血液病患者证实这些危险因素，通过制定一个危险评分，确定哪些患者可能需要早期预防性抗真菌治疗。

通过证实泊沙康唑预防真菌感染与降低 IFI 风险的显著相关性，SEIFEM 2010-A PR 印证了早期 SEIFEM 2010-B 注册观察研究的结果。SEIFEM 2010-B 注册了 576 名患者，515 名患者接受系统性预防治疗。

虽然这些患者的临床基本特点相似，但接受泊沙康唑预防爆发性 IFI 较给予伊曲康唑预防发生率显著降低，分别为 18.9%、38.7%。

同时泊沙康唑组较伊曲康唑组发生确证 / 极可能霉菌感染风险更低，两组发生率分别为 2.7%、10.7%。Pagano 评论说泊沙康唑组确证 / 极可能霉菌感染的发生率低，不仅与临床重要试验报道的相似，而且显著减少一线抗真菌药物的应用。

耐药性与预防性自 1990 年初引进氟康唑后，三唑类成为治疗 IFI 的主要药物，但现在开始关注曲霉菌耐药性问题。据 Verweij 所说，有两个途径可能导致三唑类耐药性，第一条是患者途径，慢性曲霉菌感染长期抗真菌治疗形成耐药性；第二条环境途径，未接受过三唑类药物患者曲霉菌芽孢感染，可能早期暴露于农业及工业用三唑类化合物，这些化合物与人类医疗上抗真菌制剂非常相似。

烟曲霉产生多重耐药性的潜力可能降低了应用三唑类预防性抗真菌疗效。有实例报道过由于三唑类耐药的烟曲霉 TR34L98H 基因突变，导致泊沙康唑预防性治疗时培养出侵袭性曲霉菌，这被认为是主要环境耐药机制，但缺少其它方面的临床数据。动物模型显示中性粒细胞缺乏患者泊沙康唑仍有效，因其对耐药菌株有效、最小抑菌浓度 >16 时保留部分活性，故可预防侵袭性曲霉菌感染。Verweij 称持续有效的一个原因可能是预防性真菌治疗时低真菌负荷，但更可能是泊沙康唑肺部感染部位药物浓度较血液中药物浓度高出 20-30 倍所致。

毛霉菌病血液恶性肿瘤患者接受预防性抗真菌治疗，有一些证据提示非曲霉菌种，尤其指向毛霉菌。具体毛霉目菌株如小克银汉霉属可能越来越常见，但报道的这些患者中毛霉菌病常较罕见。

然而，Pagano 认为毛霉菌病由于诊断困难，故感染发生率人为性的偏低。毛霉菌目常规微生物学检查敏感性低，影像学征象与曲霉菌感染相似，但在白血病粒缺患者 CT 出现反晕征可能有助于诊断毛霉菌病。

尽管不断更改流行病学特点和进行突破性诊断，但血液恶性肿瘤患者感染毛霉菌却是必死性的结果。

根据 Pagano 的观点，这是因为目前治疗方法有效性需结合基础疾病控制情况、外科手术可行性及预防性抗真菌药物应用。然而，基于诊断后预防性抗真菌治疗≥6 天后出现双倍的死亡率（从 48.6% 到 82.8%），Pagano 强调毛霉菌病及时治疗的必要性。

欧洲白血病感染会议：最新抗真菌感染治疗推荐建议Cordonnier 在欧洲白血病感染会议（ECIL）上，讨论了血液恶性肿瘤患者 IFI 抗真菌治疗话题中毛霉菌病的问题。她称 ECIL-5 基于血液病患者假丝酵母菌、曲霉菌、毛霉菌感染的最新数据修订指南，目的是更新治疗建议。ECIL-5 重新制定了假丝酵母菌和曲霉菌感染 5 个水平（即 A-E 级），较以往指南中三个等级（A-C）增加了推荐治疗强度，毛霉菌感染仍沿用以前 A-C 三个级别的推荐建议。

从新划分等级中，A 等级表示支持推荐建议的证据相当多，B 等级有适中证据支持，C 等级表明应用推荐建议支持的证据少。

鉴于毛霉菌感染诊断存在的困难，ECIL 归纳了当前支持诊断的新颖诊断方法，如毛霉目特异性 T 细胞检测、分子学测试及基质辅助激光解吸 / 电离。尽管这些方法很有前景，但应用于分级推荐前还需要进一步调查。由于治疗毛霉菌病始终没有确切的最小抑菌浓度值，故无法测定药物敏感性范畴。

两性霉素 B 脂质体复合物（ABLC）与两性霉素 B 脂质体（LAmB）仍是毛霉菌病一线治疗药物，属于 B 级推荐；支持一线应用泊沙康唑及联合治疗证据较少（C 级推荐）。

与此相反，泊沙康唑可作为挽救性治疗 B 级推荐，如今毛霉菌病支持 B 级推荐应用 LAmB 联合卡泊芬净或 LAmB 联合泊沙康唑。如果患者应用泊沙康唑曾有响应，且不能耐受一线治疗药物或疾病处于平稳状态，最新推荐（B 级）泊沙康唑用于维持期治疗。

治疗血液病患者念珠菌血症时，ECIL 认为种类未鉴定前，当前有较好的证据支持棘白菌素和 LAmB 作为 A 级推荐。随后种类鉴定出的结果显示，棘白菌素可为白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌一线治疗，棘白菌素联合氟康唑仍是假丝酵母菌的一线方案。血液病患者中心静脉导管感染时，B 级推荐移除导管，若导管不能移除，优先选择棘白菌素或 LAmB 治疗。

伏立康唑仍作为侵袭性曲霉菌一线治疗（A 级），接着 B 级推荐 LAmB 之后是 ABLC。C 级推荐卡泊芬净、伊曲康唑、两性霉素 B 胶状分散体（ABCD）、伏立康唑加阿尼芬净。

其它联合方案也是 C 级推荐，脱氧胆酸两性霉素 B 不推荐应用。侵袭性曲霉菌感染由于没有挽救性治疗的最新数据，虽没有伏立康唑治疗失败的证据，但 LAmB,、ABLC、卡泊芬净、泊沙康唑仍为 B 级推荐，最新的证据显示这些药物的联合治疗支持 B 级推荐。

自从 2005 年第一次会议开始，ECIL 已位于发展循证医学指南的前沿。它由 EBMT 主办，连同欧洲癌症研究与治疗组织感染性疾病组、欧洲白血病网支持治疗组及国际免疫缺陷协会，将继续有组织性的发展。

这些所有组织共同的目标是理解白血病治疗或 HSCT 处于感染并发症危险，以及改善治疗。

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